Se le considera la tercera ciudad en importancia de la isla de Cuba solo antecedida por Santiago de Cuba y La Habana. Fue fundada el 15 de julio de 1689 por un grupo de familias que buscaban un nuevo lugar donde poder vivir con más tranquilidad que en la ciudad de Remedios que era donde se asentaban hasta ese momento y que continuamente sufría de ataques corsarios y de piratas.
A lo largo de su historia ha tomado varios nombres desde el inicial de Cayo Nuevo, pasando también por denominaciones como Villa Nueva de Santa Clara, Pueblo Nuevo de Antón Díaz, Villa Clara, y finalmente Santa Clara.
Es una ciudad muy vinculada a la figura del legendario guerrillero Che Guevara por ser esta una ciudad tomada por la huestes dirigida por el comandante argentino-cubano durante la última ofensiva que derivó en el triunfo del proceso revolucionario liderado por Fidel Castro en 1959.
La zona cercana al Parque Vidal es la de mayor antigüedad por ser esta la que circundaba antiguamente la plaza central que sirvió de punto de inicio para la urbanización de la ciudad tras su fundación. En los alrededores de dicho parque se encuentran las edificaciones más añejas.